Polimorfizm PAI1 (4G/5G)

PAI-1 jest glikoproteiną należącą do rodziny inhibitorów proteaz serynowych (serpin) i stanowi główny fizjologiczny inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). PAI1 tworzy wraz z tPA stabilne, nieaktywne kompleksy i przez to pełni kluczową rolę regulatorową procesu fibrynolizy (proces rozkładu zakrzepu). (1) Gen kodujący PAI-1 (gen SERPINE1) znajduje się na chromosomie 7, a jego ekspresja może ulegać zmianie na skutek różnych czynników w tym m. in. śródbłonkowy czynnik wzrostu, glikokortykosteroidy, estrogeny, insulina, niektóre cytokiny czy endotoksyny bakteryjne, LDL i nienasycone kwasy tłuszczowe, trombinę. Polimorfizm PAI1675 (4G/5G) w obrębie promotora genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1 PAI-1 jest polimorfizmem typu insercja/delecja nukleotydu guaninowego (G). W miejscu polimorficznym, w zależności od allelu, występuje cztery (4G) lub pięć (5G) powtórzeń nukleotydu guaninowego. Homozygotyczność (4G/4G) wiąże się ze zwiększonym stężeniem PAI-1 w surowicy i w związku z tym z zahamowaniem procesu fibrynolizy w porównaniu do nosicieli genotypu dzikiego. U nosicieli genotypu heterozygotycznego (4G/5G) obserwuje się pośrednią wartość stężenia PAI-1. W związku z hamującym wpływem na proces fibrynolizy, polimorfizm 4G/5G genu PAI-1 może zwiększać ryzyko występowania chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał serca czy żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, choroba niedokrwienna serca (2). Ponadto rozpatruje się jego udział w etiologii powikłań położniczych, w tym ciężkiego stanu przedrzucawkowego (3), nadciśnienia ciążowego, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, obumarcia wewnątrzmacicznego i poronień nawracających (4). PAI-1 uczestniczy w licznych i podstawowych procesach biologicznych, takich jak angiogeneza, owulacja, embriogeneza, gojenie ran, migracja komórek układu odpornościowego czy przebudowa kości. W fizjologicznych warunkach aktywację plazminogenu reguluje równowaga pomiędzy inhibitorami i aktywatorami. Niestety wszelkie nieprawidłowości w systemie kontroli mogą być przyczyną chorób, wśród których wymienia się najczęściej: schorzenia sercowo-naczyniowe, takie jak miażdżyca i stwardnienie tętnic [5], zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość oraz cukrzyca typu 2 [6,7], astma [8], reumatoidalne zapalenie stawów [9], łuszczyca [10] oraz choroba nowotworowa (progresja i przerzuty nowotworu) [11] A żeby pokazać, że nie tylko polimorfizmy wpływają na to jak działa gen: Na aktywację ekspresji genu PAI-1 wpływ mają również insulina, glukoza oraz angiotensyna II. Upraszczając, przy insulinooporności czy hiperinsulinemii też dochodzi do zwiększenia poziomu PAI1. Środowisko i styl życia to jest to na co musimy zwracać uwagę zawsze, niezależnie od polimorfizmów :) Więcej o PAI1 i tym co na jego ekspresję wpływa można poczytać po polsku tutaj: http://www.postepybiochemii.pl/pdf/1_2009/04_1_2009.pdf Źródła: 1) https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SERPINE1 2) "The genetic determinants of coronary heart disease" Karolina Gołąbek, Joanna Katarzyna Strzelczyk, Andrzej Wiczkowski 3) "Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia". Fabbro D, D'Elia AV, Spizzo R, Driul L, Barillari G, Di Loreto C, Marchesoni D, Damante G. Gynecol Obstet Invest. 2003,56, 17-22 4) "Ocena związku polimorfizmów genu czynnika VII krzepnięcia oraz genu tkankowego inhibitora aktywatora plazminogenu z poronieniami nawracającymi", rozprawa doktorska Lek. Magdalena Barlik 5) "PAI-1 and atherothrombosis" Vaughan DE (2005) J Thromb Haemost 3: 1879-1883 6) "Plasminogen activator inhibitor-1: a common denominator in obesity, diabetes and cardiovascular disease" De Taeye B, Smith LH, Vaughan DE (2005). Curr Opin Pharmacol 5: 149-154 7) "Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study" Festa A, D’Agostino R Jr, Tracy RP, Haffner SM (2002). Diabetes 51: 1131-1137 8) "Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma" Cho SH, Ryu CH, Oh CK (2004). Exp Biol Med (Maywood) 229: 138-146 9) "Imbalance of tissue-type plasminogen activator (t-PA) and its specific inhibitor (PAI-1) in patients with rheumatoid arthritis associated with disease activity" Kopeikina LT, Kamper EF, Koutsoukos V, Bassiakos y, Stavridis I (1997). Clin Rheumatol 16: 254-260 10) "Elevated plasma levels of vascular endothelial growth factor and plasminogen activator inhibitor-1 decrease during improvement of psoriasis" Nielsen HJ, Christensen IJ, Svendsen MN, Hansen U, Werther K, Brünner N, Petersen LJ, Kristensen JK (2002). Inflamm Res 51: 563-567 11) "Pleiotropic functions of plasminogen activator inhibitor-1" Lijnen HR (2005). J Thromb Haemost 3: 35-45 12) "Regulation of Pai-1 expression" Paulina Wyrzykowska, Aneta Kasza http://www.postepybiochemii.pl/pdf/1_2009/04_1_2009.pdf